La tradition fait remonter au VIIe siècle l'existence de cette église qui aurait abrité les tombeaux des premiers évêques d'Avignon, dont celui de saint Agricol. Plusieurs fois ruinée, elle a été reconstruite à partir de 1358 grâce aux libéralités du cardinal des Prés qui l'érigea alors en collégiale. Le clocher ne date que de 1495 et la façade, au riche décor flamboyant parsemé d'allusions maniéristes, est réalisé entre 1511 et 1524. Les portes en bois, bel exemple de l'art de la Renaissance en Provence, ont été sculptées par Antoine Volard en 1551.
L'intérieur conserve un ensemble d'art important, dont le beau retable sculpté par Imbert Boachon en 1524. Le choeur en bois doré, qui donne un air baroque à cet édifice gothique, a été dessiné par F. de Royers de la Valfenière en 1659.